无菌性脑膜脑炎

很久之前遇到过论坛讨论无菌性脑膜炎（AM）病例，后面也见过复发性脑膜炎(Mollaret脑膜炎)病例后面做脑脊液二代测序明确存在HSV-2感染，也见过服用非甾体解热镇痛药物出现脑膜炎表现的AM。没想到临床我也遇到一例血液EB病毒复制继发无菌性脑膜炎诊断，该病就如同脑供血不足、后循环缺血一般的神经科诊断，如今随着脑脊液二代测序及相关的实验室检测病原体方法及项目，越来越多的无菌性脑膜炎开始精准诊断了。

无菌性脑膜炎（AsepticMeningitis，AM）概念的产生

无菌性脑膜炎概念于年由Wallgreen首先提出。

无菌性脑膜炎是指患者的临床及实验室检查发现脑膜炎证据但常规细菌培养结果阴性的情况。最常见的原因是肠道病毒感染，其他原因包括其他感染(分枝杆菌、真菌、螺旋体)、脑膜旁感染、药物及恶性肿瘤。

ＡＭ突出的临床表现是发热、头痛及脑膜刺激征等脑膜炎症状。通常急性发病，体温可高达３８～４０℃，头痛常见且一般较严重，常有畏光、眼球运动疼痛，可伴不同程度嗜睡、困倦和意识模糊等。

ＡＭ常见体征包括颈强直或脊柱前屈，初期轻微时易被忽视，克尼格征、布鲁斯基征可缺如。脑实质受损体征通常较轻或短暂，偶见面神经麻痹、马尾综合征（如尿潴留、骶区麻木）以及感觉性神经病等。

病毒性脑膜炎的病毒血症症状不常见。许多病毒感染可出现特征性临床表现或具有特定的流行季节或区域，有助于临床对特定病毒感染的确定。

如埃可病毒和柯萨奇病毒（尤其Ａ组）感染常伴出疹或疱疹性咽峡炎（呈灰色水泡样损害），背部、颈部及周身肌痛常提示脊髓灰质炎（话说我之前讨论见过视神经脊髓炎也是类似表现），常伴一过性下运动神经元性轻瘫；

８～９月为肠道病毒和虫媒病毒感染发病的高峰期。

一、病毒性脑膜炎

1.肠道病毒—发于夏季或秋季的无菌性脑膜炎最常由肠道病毒导致，例如柯萨奇病毒、埃可病毒和其他非脊髓灰质炎肠道病毒，并且肠道病毒是病毒性脑膜炎的最常见病因。

症状发作的特点是突然发作，通常包括头痛、发热、恶心或呕吐、不适、畏光及脑膜刺激征。也可能出现皮疹、腹泻和上呼吸道症状。

脑脊液表现与其他病毒性脑膜炎的典型脑脊液表现一致，包括白细胞计数一般低于/μL，脑脊液蛋白浓度轻度升高(一般低于mg/dL)，以及葡萄糖浓度正常。

在病程早期检查时高达2/3的肠道病毒性脑膜炎患者脑脊液中以多形核白细胞为主。如果在12-24小时后重复腰椎穿刺，一般可发现进展为淋巴细胞为主。

2.HIV感染—急性HIV感染常表现为单核细胞增多症样综合征，具体表现为发热、不适、淋巴结肿大、皮疹和咽炎。其中一部分患者会发生脑膜炎或脑膜脑炎，表现为头痛、意识模糊、癫痫发作或颅神经麻痹。

脑脊液典型特征为淋巴细胞增多、蛋白浓度升高及葡萄糖浓度正常。

3.单纯疱疹性脑膜炎—免疫功能正常成人的病毒性脑膜炎一般由HSV-2引起。

13%-36%表现头痛、畏光及脑膜刺激征。另一方面，约85%的原发性HSV-2脑膜炎患者有生殖器病变，这些病变一般在CNS症状发作前7日左右出现。

脑脊液特点为淋巴细胞增多为主、葡萄糖浓度正常。

HSV脑膜炎也可不伴生殖器病变，但这种情况不多见。因此，无菌性脑膜炎患者即使无生殖器病变，也应进行HSV-2感染检查。

4.淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒—LCMV是一种由啮齿类动物传播的沙粒病毒所引起的人畜共患病。

LCMV通过啮齿类动物的粪便和尿液排出，包括小鼠、大鼠和仓鼠，人体通过接触感染动物的分泌物或排泄物(通过直接接触或气溶胶)或者受污染的环境表面而感染。感染更常见于冬季。

感染者一般表现为流感样全身疾病伴头痛和脑膜刺激征。少部分患者发生睾丸炎、腮腺炎、心肌心包炎或关节炎。

20%-30%的LCMV脑膜炎患者脑脊液葡萄糖浓度低，脑脊液中白细胞计数增多。

通过证实配对血清样本中的病毒血清转化可建立诊断，而且，脑脊液细胞培养通常可检出LCMV。

LCMV无特异性的抗病毒治疗。

5.腮腺炎病毒—腮腺炎病毒感染最常见的唾腺外并发症是无菌性脑膜炎。

最常见的表现为头痛、低热及轻度颈强直。脑膜炎的发作时间有差异，可发生于腮腺炎发作之前、期间或之后，但仅有约50%的腮腺炎病毒CNS病变患者存在唾液腺增大。

脑脊液检查典型表现为白细胞计数低于/μL，以淋巴细胞为主，但偶尔可见白细胞计数超过/μL及早期以中性粒细胞为主。脑脊液总蛋白通常正常或轻度升高，脑脊液葡萄糖水平可能轻度降低。

6.复发性脑膜炎(Mollaret脑膜炎)

复发性无菌性脑膜炎(recurrentasepticmeningitis)指良性复发性淋巴细胞性脑膜炎。本病的特点是大于等于3次的自限性发作，每次发作的症状包括发热、脑膜刺激征阳性，伴或不伴短暂局灶性神经症状，持续时间约为2-7天。

本病最早由Mollaret()描述，因当时脑脊液采用格兰(Gram)染色及细菌培养未能发现病原体，故称为无菌性脑膜炎或“Mollaret脑膜炎”。

Mollaret脑膜炎最常见的病原体为HSV-2，但一些患者在就诊时并没有生殖器病变的证据。研究显示，原发性HSV-2感染的脑膜炎患者中约有20%发生复发性脑膜炎。复发性脑膜炎可通过PCR检测脑脊液中HSVDNA确诊。

本病诊断标准：

（1）反复发热伴脑膜刺激征。

（2）间歇性发作，间歇期无任何阳性症状和体征。

（3）发作期脑脊液细胞数增加，包括内皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞。

（4）病程自限，无后遗症。

（5）应用现代检查技术不能发现任何致病微生物

脑脊液中出现形态大而不规则，胞浆和胞核分界不清、容易破碎的单核细胞，即Mollaret细胞（又名足迹细胞或者鬼影细胞）被认为是较具特征性的表现，一般认为在发病数小时内出现，24h后很少见到，故腰穿检查强调早期做（24小时内）。

下图我找了一张Mollaret细胞：注意单核细胞核的螺旋扭曲，右侧Mollaret细胞的胞浆伪足(蓝色箭头)，以及周围的淋巴细胞(黑色箭头)

二、螺旋体感染

钩端螺旋体病也可引起无菌性脑膜炎综合征。

梅毒

梅毒性脑膜炎可在二期梅毒中出现，表现为头痛、不适及散播性皮疹。

脑脊液检查表现包括脑脊液淋巴细胞增多伴蛋白浓度增高，偶尔也可见葡萄糖浓度降低。特异性梅毒螺旋体血清学试验呈阳性。

莱姆病

在急性原发感染期间，一些患者发生头痛、颈僵硬及畏光。发热一般为轻度，体格检查时通常无Kernig征和Brudzinski征，神经系统特征可包括颅神经麻痹，尤其是累及面神经(可能为双侧)。

有其他特征性表现(例如游走性红斑)时，由莱姆病引起的无菌性脑膜炎诊断较为容易。莱姆病性脑膜炎单独发生时，除非医生考虑到潜在蜱暴露或旅行史等危险因素，否则可能漏诊。

三、真菌感染

隐球菌感染—新型隐球菌通过呼吸道吸入后引起感染。该菌通过血行播散，有局限于CNS的倾向，尤其是在细胞介导免疫重度缺陷的患者中。

症状一般缓慢出现，经历1-2周才能表现出来。最常见的3个症状为发热、不适及头痛。1/4-1/3的患者可见颈僵硬、畏光及呕吐。

脑脊液白细胞计数通常较低(50/μL)，以单个核细胞为主，蛋白和糖浓度通常只有轻度异常。

球孢子菌感染—脑膜炎是球孢子菌病最致命的并发症

球孢子菌感染所致脑膜炎的症状，包括持续和剧烈头痛，常出现于初次感染后数月内。在球孢子菌脑膜炎的病程早期，体格检查常无异常的神经系统发现。

脑脊液白细胞计数范围为1μL脑脊液含1个至数百个细胞。可能存在大量的嗜酸性粒细胞，但该表现并非球孢子菌脑膜炎的特异性表现。脑脊液葡萄糖浓度可能降低，偶尔极度降低伴脑脊液蛋白浓度升高。

四、细菌感染

细菌感染有很多方式可导致无菌性脑膜炎临床表现伴脑脊液细胞增多：

脑膜旁来源，如硬膜外脓肿或硬膜下积脓、鼻窦或耳部感染，偶尔可导致脑膜炎。根据全面的病史和体格检查可进行合适的影像学检查并做出正确诊断。

在经过不完全疗程治疗的细菌性脑膜炎中，脑脊液可见淋巴细胞，细菌培养阴性。

五、其他原因

管圆线虫感染—广州管圆线虫(即鼠肺蠕虫)是流行于东南亚和太平洋地区的寄生虫，也可引起无菌性脑膜炎。症状包括剧烈头痛、颈僵硬、感觉异常，少数情况下还有面神经麻痹。

脑管圆线虫病的诊断一般依据临床表现、脑脊液嗜酸性粒细胞增多及已知或可能暴露于感染性广州管圆线虫幼虫的流行病学史。一般情况下，脑脊液蛋白浓度升高，但糖浓度正常或仅轻度降低。常发生外周血和脑脊液嗜酸性粒细胞增多。

软脑膜肿瘤—血液系统恶性肿瘤，尤其是大细胞淋巴瘤及急性白血病，有播散到CNS的特殊倾向。常引起癌性脑膜炎的实体瘤包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胃肠道恶性肿瘤及原发灶不明癌。

肿瘤侵犯软脑膜及继发性炎症常导致脑膜刺激征。

肿瘤性脑膜炎的诊断依据是细胞学检查发现脑脊液内有恶性细胞。

药源性脑膜炎—很多药物可导致无菌性脑膜炎的症状和体征，包括非甾体类抗炎药(NSAID)、某些抗生素、静脉用免疫球蛋白、罗非昔布、西妥昔单抗、抗癫痫药（卡马西平）、英夫利西单抗、OKT3抗体及疫苗。

脑脊液典型特点为中性粒细胞增多。停药数日后症状常常缓解。

六、诊断流程：

无菌性脑膜炎的诊断通常根据病史、临床症状与体征，以颈强直为主的脑膜刺激征、脑脊液淋巴细胞增多，以及脑脊液涂片及培养显示细菌阴性可提示无菌性的诊断。

脑脊液病毒分离、血清学试验和ＰＣＲ等对病毒性脑膜炎的病因学诊断具有重要意义。

病史线索：

1.获得全面的旅行及暴露史，包括啮齿类(LCMV)、蜱(莱姆病)和结核暴露情况，性活动(HSV-2、HIV和梅毒)，以及与其他有相似症状或病毒疹(肠道病毒)患者的接触情况。

2.应特别询问患者先前是否使用过与脑膜炎相关的药物(例如，NSAID、静脉用免疫球蛋白)。

3.体格检查线索：

轻症患者中的弥漫性斑丘疹可能符合肠道病毒感染、急性HIV感染或梅毒。

对于未接种疫苗的患者，腮腺炎提示腮腺炎病毒性脑膜炎。

重度水疱性和溃疡性生殖器病变提示原发性HSV-2感染发作。

口咽部鹅口疮及颈部淋巴结肿大符合急性HIV感染。

不对称弛缓性麻痹强烈提示可能为西尼罗河脑炎病毒（WNV）脑膜炎

治疗

根据病史、体格检查和脑脊液检查结果，可以将患者分类为拟诊细菌性脑膜炎、拟诊病毒性脑膜炎或不确定。

对于疑似细菌性脑膜炎的患者[例如，白细胞计数/μL，葡萄糖浓度40mg/dL(2.2mmol/L)，蛋白浓度mg/dL]，应迅速开始抗生素治疗。

拟诊病毒性脑膜炎患者的脑脊液表现包括：细胞计数小于/μL、淋巴细胞比例大于50%、蛋白浓度低于80-mg/dL、葡萄糖浓度正常及革兰染色未查见微生物。对于老年、免疫功能低下或在就诊前有过抗生素治疗的患者，即使怀疑为病毒性脑膜炎，也应给予抗生素治疗。而其他患者，临床医生可考虑进行观察而不给抗生素治疗。

在不清楚患者是病毒性还是细菌性脑膜炎时，可选择在获得血液和脑脊液培养物后进行经验性抗生素治疗，或予以观察并在6-24小时后复行腰椎穿刺。大部分临床医生选择经验性抗生素治疗，直到24-48小时后获得培养结果为止。如果患者症状改善、培养结果阴性且不太可能为细菌性脑膜炎，则一般可以停用抗生素，并不再复行腰椎穿刺。但是，持续有症状但诊断不明确的患者可能需要复行腰穿。

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