天坛检验通讯年9月刊

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本期专题一：检验科部分新增项目介绍

一、生化项目

1.脂肪酶

1.1简介

脂肪酶在胰腺的腺泡细胞中产生，它能够水解不溶于水的长链脂肪酸甘油酯。血清和血浆中脂肪酶的测定专门用于检查胰腺疾病（通常为胰腺炎）。

1.2临床应用

（1）在急性胰腺炎，慢性胰腺炎急性发作和梗阻性胰腺炎中，血清脂肪酶可能升高；在严重的急性胰腺炎中，可发现其水平升高到参考范围上限的80倍。

（2）在慢性胰腺炎的晚期，腺泡细胞的严重破坏会导致进入循环的酶量减少。因此，在这种疾病中，脂肪酶的边缘性增加或者不增加并不罕见。

（3）在急腹症中，如涉及胰的穿透性十二指肠溃疡，十二指肠憩室，胆囊炎和肠梗阻，则可能发现高达参考范围上限5倍的高脂肪酶血症。

（4）在肾功能不全（特别是当需要透析时），脂肪酶水平也会升高。内窥镜逆行胰管造影检查胆道或者使用阿片制剂治疗也可能导致血清脂肪酶升高。

（5）由于胰腺受累，在糖尿病酮症酸中毒，病毒性肝炎，流行性腮腺炎，腹部伤寒和结节病中，也经常可见到脂肪酶的轻微升高。

2.糖化白蛋白

2.1简介

糖化白蛋白（glycatedalbumin,GA）是葡萄糖与血浆白蛋白发生非酶糖化反应的产物，其检测值能反映糖尿病患者近2～3周内的平均血糖水平，被誉为中短期平均血糖控制的“金标准”。

2.2GA与HbA1c的关系及区别：

糖化血红蛋白HbA1c是长期（2-3个月）血糖指标，糖化白蛋白GA是短期（2-3周）血糖指标。

GA相对于HbA1c可以快速、明显的反应血糖的变化，方便临床科室更快的确认治疗效果并及时调整治疗方案。避免HbA1c对治疗后评估的“延迟效应”。

对于肾透析、贫血、妊娠的糖尿病患者，HbA1c水平不能正确反应血糖状态，而此时GA水平的监测对血糖控制更为有效。

2.3糖化白蛋白在临床科室的应用

2.3.1内分泌科：（1）评价短期糖代谢控制情况，再最短的时间内能够更快确认治疗效果，及时调整用药方案。（2）能够掌握血糖不稳定糖尿病患者的血糖控制情况。（3）诊断暴发性糖尿病。（4）及时发现糖尿病恶化的患者。（5）贫血合并糖尿病的患者GA更能准确反映患者的平均血糖。

2.3.2肾内科：糖尿病血液透析患者经过红细胞生成素治疗后HbA1c检测结果受到影响，而GA测定不受影响，提示对于进行血液透析等影响红细胞寿命的糖尿病患者，GA更能反映血糖控制的情况。

2.3.3妇产科：对于患有糖尿病的孕妇来说，在怀孕前以及怀孕期间保持血糖正常是生出健康婴儿的关键；妊娠铁蛋白饱和度及血清铁蛋白从妊娠次三个月开始下降直到妊娠末期，HbA1c结果受到影响而GA结果不受影响；妊娠时间仅为40周，非常短暂，HbA1c存在延迟效应，而反应2-3周平均血糖水平的GA非常适合孕期平均血糖水平的衡量；推荐以GA11.5%-15.7%为孕期血糖控制水平，新生儿妊娠糖尿病并发症发生率会大大降低。

2.3.4心内科：GA可以作为衡量动脉硬化程度的有效指标；GA能够预测糖尿病中冠状动脉疾病（CAD）发展情况。

2.3.5入院筛查：研究表明仅通过空腹血糖判断，会有45%以上的应被诊断为糖尿病的人被漏诊。GA≥17.1%能筛查出大部分未经诊断的糖尿病患者，同时测定空腹血糖和GA可提高糖尿病筛查率。

2.3.6体检中心：研究显示，空腹血糖FPG≧6.1mmol/L联合糖化白蛋白GA≧17.1%筛查糖尿病，将单一FPG的筛查敏感度由80.93%提高到92.05%，而特异性由85.94%提高到92.68%，大幅度提高了糖尿病的筛查效率，减少了漏诊的比率；对年轻女性的严格血糖筛查可以预防妊娠期高血糖，以确保母婴两代人的健康。

3.小而密低密度脂蛋白（sdLDL）

3.1简介

小而密低密度脂蛋白是低密度脂蛋白中颗粒较小密度较大的亚组份。近来研究发现sdLDL与普通LDL相比，其致动脉粥样硬化能力更强，已被美国胆固醇教育计划（NationalCholesterolEducationProgram,NCEP）委员会成人治疗组列入新发现的重要心血管病危险因素之一。

3.2临床应用

（1）与脑血管病：研究显示颈动脉狭窄是缺血性脑梗死的重要病因。而粥样斑块是导致颈动脉狭窄的主要原因，sdLDL与其形成密切相关，其水平在一定程度上反映了颈动脉硬化的程度。

（2）与2型糖尿病：大多数2型糖尿病患者血脂代谢异常，导致动脉粥样硬化。糖尿病患者体内LDL颗粒以sdLDL为主，检测sdLDL水平可以精确反映LDL颗粒的变化。

（3）与肾脏相关疾病：研究发现慢性肾衰患者LDL抗氧化能力异常，可导致心血管疾病与肾脏疾病发生率增加。

（4）在糖尿病、代谢综合征，高TG、低HDL-C时，LDL-C貌似“正常”的水平，医生往往误认为病人无需治疗LDL-C。而sdLDL-C已经升高，AS风险已经存在。

综上，sdLDL-C可促进动脉粥样硬化的发生、发展，是心脑血管事件发生的独立危险因素之一。冠心病的危险因素包括高胆固醇血症，高血压，糖尿病，吸烟，超重，家族史等，但是这些危险因素只能预测50％冠心病疾病进展的危险性。临床上可见许多患者胆固醇在正常范围但其仍患病，还有许多患者使用药物使胆固醇降到正常范围但其仍发病，用sdLDL-C来评估这些患者的危险性就意义重大。

二、临检项目

1.血小板聚集率测定实验介绍

1.1简介

血小板聚集性测定在临床与实验研究中，均有很重要的意义。血小板聚集检测可对血栓性疾病和出血性疾病的诊断和治疗进行评估，还可以对抗血小板聚集药物的临床效果进行初步评估，具有很好的临床指导性。除此之外，血小板聚集检测还有以下应用：对肺源性心脏病的预防和早期治疗有重要意义；测定血小板聚集率有助于了解恶性肿瘤的转移过程；对糖尿病的诊断有一定的指导意义；能够直接了解血小板的功能；在冠心病的诊断上有价值；在手术后的患者中的应用；检测服用抗凝药物的治疗效果等。本实验室检测原理应用比浊的方法（Born,）测定血小板的聚集情况，从而测定样本的聚集功能，该方法一直是检测血小板聚集功能的金标准。

1.2患者标本：

1.2.1采集标本时，抗凝剂使用mmol/L的柠檬酸钠，抗凝剂与采血量的比例为1：9，采血完毕后应及时混匀。血液采集应避免由血积滞、溶血、组织液掺杂或与玻璃接触引起的标本污染。患者采血前准备：

（1）避免在抽血前30分钟内剧烈运动、吸烟；

（2）避免前2小时内摄入咖啡因

（3）空腹四个小时以上

（4）避免前餐摄入高脂食物或补充脂肪乳制品。

1.2.2有关标本运送的规定

（1）样本采集后应尽快送检。

（2）样本运输时要保持在室温，一般要求20-25℃。

（3）绝对不允许暴露于低温（冷冻，冰袋或冬天）或高温（夏天室外）下。

试管的放置：直立好于平放。

（4）避免不当的处理。如：振动，摇动或者搅动（这些都会导致凝血以及血小板激活）。

（5）不推荐使用物流传输系统运送样本。1.2.3标本的局限性

样本溶血（血红蛋白mg/L)，脂血(脂质3.6g/L)，黄疸（胆红素mg/L)对血小板聚集率检测有干扰。血小板减少、低纤维蛋白原血症及重复使用一次性测试耗材均可导致检验结果有误。血小板数量低于x/L，不建议做血小板功能检测，待血小板数量恢复至x/L后复查。

1.3临床意义

（1）PAgT增高：反映血小板聚集功能增强。见于高凝状态和（或）血栓前状态和血栓性疾病，如心肌梗死、心绞痛、糖尿病、脑血管病变、妊娠高血压综合征、静脉血栓形成、肺梗死、口服避药、晚期妊娠、高脂血症、抗原-抗体复合物反应、人工心脏和瓣膜移植术等。（2）PAgT减低：反映血小板聚集功能减低。见于获得性血小板功能减低如：尿毒症、肝硬化、MDS、原发性血小板减少性紫癜、急性白血病、服用抗血小板药物、低（无）纤维蛋白原血症等。还见于遗传性血小板功能缺陷，不同的血小板功能缺陷病对各种诱导剂的反应不同。

（3）不同诱导剂的临床指导意义

AA诱导的血小板聚集率主要用于阿司匹林水杨酸类抗血小板药物的监测，对其最为敏感。ADP诱导的血小板聚集率主要用于氯吡格雷噻吩砒啶类抗血小板药物监测，对其最为敏感。COL诱导的血小板聚集率主要用于鉴别不同的血小板功能缺陷，由于不同的血小板功能缺陷对各种诱导剂的反应不同。

2.外周血细胞形态学分析介绍

外周血细胞形态学分析在原有的白细胞分类上新增了红细胞及血小板形态，进一步满足临床对不同细胞形态分析的需求，供临床选择。

该项检查原理应用瑞氏染色法，对制备好的血涂片进行染色，然后在显微镜下进行形态检查。患者标本选取新抽取的EDTA抗凝全血或手指末梢血，尽量空腹进行采血。

采血后推制厚薄适宜的血膜片，血膜应呈舌状，头、体、尾清晰可分，血片经瑞氏染色后进行镜检。常规计数个白细胞，对白细胞进行分类计数，如有幼稚细胞和原始细胞，要进行计数；对红细胞形态异常和血小板异常要镜下浏览，并分别记录镜检结果；如出现幼红细胞，按计数个白细胞见到多少个幼红细胞表示；注意成熟红细胞的大小、形态，包括畸形和碎片红细胞等；注意血小板多少、有无畸形等。

本期专题二：新发SCI论文介绍

本科室张丽敏博士及陈柯霖博士于年7月分别发表篇名为“AssociationofSLCO1B1andABCB1geneticvariantswithatorvastatininducedmyopathyinpatientswithacuteischemicstroke”和“DiagnosisofInvasiveNon-functionalPituitaryAdenomasbySerumExtracellularVesicles”的文章，发表杂志分别为CurrentPharmaceuticalDesign（影响因子为2.）和AanlyticalChemistry（影响因子为6.35）。

现将2篇论文简介如下：

SLCO1B1/ABCB1基因多态性在缺血性脑卒中患者他汀相关性肌病发生中的研究

他汀类药物（atorvastatin）作为降脂治疗的一线用药能显著降低血脂水平、稳定斑块，对缺血性脑血管病的预防非常有益。通常他汀的使用是有效和安全的，但是随着其在临床中的广泛应用，药物不良反应也随之出现。其中，最常见的不良反应就是他汀相关性肌病，包括良性肌痛、更为严重的肌炎以及危及生命的横纹肌溶解症在内的肌肉并发症。虽然大多数他汀相关性肌病并不会导致肌肉损伤或增加健康风险，但即使是良性肌痛也可影响患者的生活质量，并容易促使患者因此而中断治疗，增加脑缺血事件的发生风险。因此若能准确识别肌病高风险人群，并早期进行个体化调整用药，可显著提高患者生存质量。

然而他汀相关性肌病发生的机制目前尚不明确，研究认为他汀的血药浓度升高可增加肌病的发生风险。因此能够影响他汀药物动力学进而增加血浆或组织中他汀药物浓度的因素都可能成为肌毒性的易感因素。虽然年龄、药物相互作用等非遗传因素与肌病的发生相关，但参与他汀代谢的药物代谢基因的遗传变异在他汀相关性肌病的发生中起着更为重要的作用。因此我们查阅文献，归纳总结了肌病风险相关基因，最终筛选出了包括ABCB1、SLCO1B1、CoQ2,HTR7等在内的7个基因。基于HapMap数据库我们通过连锁不平衡分析（MAF0.05，r20.8）筛查出基于中国人群上述7个基因的标签SNP（TagSNP）及功能SNP共50个位点。

本医院初次就诊的例急性缺血性脑卒中患者为研究对象，患者均首次服用阿托伐他汀（立普妥）降脂治疗。对患者进行3个月的随访，最终筛选出了61例有肌病发生的患者为病例组，对每个病例组患者根据年龄、性别和服药剂量以1：（1~2）的比例进行匹配，最终挑选了例患者作为对照组。对患者静脉血抽提DNA并采用MALDI-TOF质谱分析法进行基因分型检测。结果显示，与对照组比较，病例组ABCB1基因rs位点A等位基因具有更高的突变频率(OR=2.01,95%CI=1.10-3.67,P=0.)，而SLCO1B1基因的rs位点A等位基因突变频率较低(OR=1.85,95%CI=1.12-3.03,P=0.)。同时研究对上述基因进行连锁不平衡分析，并发现了6个单体型，分别位于ABCB1,CoQ2,HTR3BandSLCO1B1基因上。但上述单体型在两组间比较差异无统计学意义。上述研究结果提示rs和rs两个位点的基因多态性与他汀相关性肌病的发生具有相关性，携带A等位基因的患者发生他汀相关性肌病的风险更高。虽然目前有较多研究报道SLCO1B1rs和rs位点基因多态性与他汀相关性肌病的关系已得到证明，但是在实际工作中我们发现对患者进行该基因的常规检测使临床获益的证据并不充足。而本研究结果的两个位点与他汀相关性肌病的研究目前尚未见报道。然而本研究结果目前只是发现了一种现象，这两个位点的基因多态性参与肌病发生的具体机制是需要我们进一步探究的科学问题。

作者介绍：张丽敏，女，博士，主治医师。作为课题负责人获得院级及校级两项科研课题资助，近5年以第一作者发表文章十余篇，其中SCI6篇。主要研究方向：脑血管病相关实验室检测

文献来源：

ZhangL,LvH,ZhangQ,etal.AssociationofSLCO1B1andABCB1GeneticVariantswithAtorvastatin-inducedMyopathyinPatientswithAcuteIschemicStroke.

CurrPharmDes.Jul5.doi:10./4.[Epubaheadofprint]

血清外泌体对侵袭性无功能性垂体腺瘤的诊断价值

垂体瘤是较为常见的垂体腺瘤，起源于腺垂体、神经垂体和胚胎期颅咽管上皮细胞，可表现为垂体激素过度分泌或分泌不足，约占颅内肿瘤的15%。按照分泌激素的不同可将垂体瘤进行分类，垂体瘤中32%-66%为泌乳素瘤，8%-16%为生长激素瘤，2%-6%为促肾上腺皮质激素瘤，1%为促甲状腺激素瘤，15%-54%为无功能瘤。其中又以泌乳素瘤和无功能瘤最为常见。虽然垂体腺瘤是良性的，但其中相当多的肿瘤侵袭垂体以外的组织结构，临床上常发现某些腺瘤表现为具有恶性肿瘤的生物学特征，呈侵袭性生长，手术全切率低，复发率高，术后需要放射治疗或药物治疗称为侵袭性垂体腺瘤，发生率6%-24%，由于侵袭性垂体腺瘤可多方向生长，广泛侵犯鞍区周围结构，手术很难切除，术后复发率高，外科治疗有很大难度，故而侵袭性垂体腺瘤的诊断，表型和实时监测仍面临挑战，仅凭目前的临床特点、影像学、组织学特点很难反映该肿瘤的生物学特性。非侵入性，准确的方法和可行的生物标记物是侵入性垂体腺瘤诊断的必要条件。

目前，脑肿瘤的诊断标准主要是基于MRI和CT，但传统的影像学检查程序无法实时监测疾病的进展。循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）已经在辅助肿瘤诊断中获得了潜力。然而，血脑屏障的存在限制了CTC在脑肿瘤中的应用。ctDNA的不稳定性也对检测技术和样品保存提出了很高的要求。外泌体，一种由细胞分泌的典型微泡，具有跨越血脑屏障的能力，特别是血液中的稳定性，已成为液体活检中新出现的低危害分析靶标。它们含有独特的膜蛋白，货物蛋白，mRNA和miRNA，提供了丰富的生物标记库，可用于疾病诊断。最近，GPC1+循环外泌体已被证明是早期胰腺癌诊断的前瞻性标志物，具有高度的特异性和敏感性。外泌体也已成为脑肿瘤液体活检的新兴非侵入性潜在候选者。已经在胶质瘤和胶质母细胞瘤诊断方面得以应用。简而言之，循环外泌体已被证明是非侵入性的，真正的脑肿瘤的诊断检测候选者，但到目前为止尚未应用于垂体腺瘤。

本研究中我们提出了一种基于微珠辅助流式细胞仪检测外泌体膜蛋白分析的检测方法，并证实了该方法在垂体腺瘤诊断中的可行性。我们通过检测循环外泌体上的两种上皮标志物FOLR和EpCAM蛋白表达，可区分侵袭性和非侵袭性无功能垂体腺瘤，曲线下面积（AUC）分别为0.96和0.88。非侵袭性患者表现出比侵袭性患者更高的FOLR和EpCAM水平。为了阐明差异，我们研究了波形蛋白和N-cadherinmRNA在循环外泌体中的表达，这些外泌体被认为是间质标记物，并且发现它们在侵袭性无功能垂体腺瘤中表现出更高的表达。此外，循环外泌体中的PTTGmRNA在侵袭性无功能垂体腺瘤中也更高，并且可以作为补充标志物。简而言之，FOLR蛋白，EpCAM蛋白和PTTGmRNA可以作为侵袭性无功能垂体腺瘤的非侵入性诊断的一组指标，并且侵袭性和非侵袭性无功能垂体腺瘤中的不同表达可能由上皮-间质转化引起。

作者介绍：陈柯霖，女，博士，主治医师。作为课题负责人获得院级科研课题资助，近5年以第一作者发表文章十余篇。主要研究方向：垂体瘤个体化诊断及治疗策略的研究。

文献来源：

HuayiWang,KelinChen,ZhijunYang,WenzheLi,ChenWang,GuojunZhang*,LingZhu*,PinanLiu*,andYanlianYang*,DiagnosisofInvasiveNon-functionalPituitaryAdenomasbySerumExtracellularVesicles,AnalyticalChemistry.,91（15）：-

（本期责任编辑：刘杰、鲁静、王丹、张丽敏、陈柯霖；主审：张国军）

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